Memoria epigenética

La epigenética es uno de los campos que me apasionan y que está cobrando importancia en los últimos años. En esta ocasión, el artículo que voy a comentar puede llegar a tener un tono Lamarquista. Pero eso confirma lo complejo del diseño de la expresión génica, no vayamos a confundir ;-P. Investigadores del Centro John Innes de Norwich, en el Reino Unido, han hecho un descubrimiento que explica cómo un organismo puede crear una memoria biológica de ciertas variables tales como la calidad de la nutrición o la temperatura.

El descubrimiento explica el mecanismo de esta memoria – una especie de interruptor biológico – y la forma en que también pueden ser heredadas por la descendencia. El trabajo fue dirigido por el doctores Martin Howard y Caroline Dean recibiendo financiación del Biotechnology and Biological Sciences Research Council (BBSRC).
La doctora Dean comentó que: «Hay muchos ejemplos que ahora sabemos donde la actividad de los genes pueden ser afectados a largo plazo por factores ambientales. Y en algunos casos, el medio ambiente en el que habita un individuo en realidad puede afectar a la biología o la fisiología de sus hijos, pero sin alterar la secuencia del genoma».
Por ejemplo, algunos estudios han demostrado que en las familias donde había una grave escasez de alimentos en la generación de los abuelos, los hijos y nietos tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y diabetes, lo que podría explicarse por la memoria epigenética. Pero hasta ahora no ha habido un mecanismo claro para explicar cómo los individuos pueden desarrollar esa «memoria» de un factor variable, como la nutrición.
El equipo utilizó el ejemplo de cómo las plantas «recuerdan» la duración del período de invierno para que la polinización, el desarrollo, la dispersión de semillas y la germinación ocurra en el momento adecuado. Como casi siempre, Arabidopsis thaliana fue la especie vegetal elegida para indagar en este tema.
El doctor Howard advierte que: «Ya sabíamos mucho acerca de los genes implicados en la floración y estaba claro que algo pasa en el invierno que afecta al tiempo de floración, de acuerdo con la duración del período de frío».
Usando una combinación de modelos matemáticos y el análisis experimental, el equipo de investigación ha descubierto el sistema por el cual un gen clave llamado FLC esté desactivado o activado en cualquiera de sus células y, también, en su progenie. Encontraron que cuanto mayor sea el período de frío, mayor es la proporción de células que poseen el gen FLC estable y desactivado. Esto provoca un retraso la floración y se debe a un fenómeno conocido como memoria epigenética.
La memoria epigenética proviene de concretas modificaciones y una de las más importantes ocurre en las histonas (las proteínas alrededor de los cuales el ADN se envuelve). Ciertas modificaciones químicas que están en las histonas pueden afectar a la expresión de los genes cercanos, activándolos o desactivándolos (Aclaración no imprescindible que sirve de repaso: la cromatina está conformada por una unidad básica, el nucleosoma, conformado por histonas (H2A, H2B, H3 y H4) unidas a proteínas no histónicas. En el nucleosoma se enrolla el ADN. Por modificaciones post-traduccionales se puede modificar la configuración de las histonas. Las histonas sufren modificaciones por medio de procesos de acetilación, fosforilación, metilación, desaminación, isomerización de prolinas y ubiquitinización. Combinaciones específicas en la modificación de las histonas sirven como una especie de código que determina si el gen ha de ser silenciado o expresado y esta es otra forma de cómo se puede dar la regulación génica). Estas modificaciones pueden ser heredadas por las células hijas, cuando las células se dividen, y si se producen en las células que forman los gametos (por ejemplo, espermatozoides en mamíferos o el polen en las plantas), entonces también puede pasar a la descendencia.
Basándose en que cada nucleosoma abarca aproximadamente 175bp y que la longitud del gen FLC es de aproximadamente 6000bp del gen el número de nucleosomas es de unos 35. Cada uno de estos nucleosomas tiene dos copias de cada uno de los las histonas H2A, H2B, H3 y H4. Las modificaciones de las histonas que se cree que son clave en la memoria epigenética de vernalización están en la cola de la histona H3. De todas formas, existen 70 sitios diferentes que son capaces de aceptar las modificaciones.

Tipos de cambios epigenéticos
Imagen en la que se muestran los dos principales modificaciones epigenéticas. (Imagen: Nature 441, 143-145 (11 May 2006)).

El modelo matemático predijo que dentro de cada célula individual, el gen FLC debe estar completamente activado o silenciado, siendo mayor la proporción de células que pueden cambiar al estado «silenciado» cuanto más tiempo de frío.
Para evidenciar este hecho, se utilizó una técnica mediante la cual cualquier célula que tuviera el gen FLC activado aparecía de color azul bajo un microscopio. Según ellos, a partir de estas observaciones estaba claro que las células se encontraban activadas o desactivadas (en relación al gen FLC) en su totalidad, de acuerdo con la teoría. También se mostró que las histonas cercanas al gen FLC se encontraban modificadas durante el período de frío.
Para los que no conocíais este mundo epigenético, podéis observar lo complejos que somos los seres vivos. Os animo a que leais los otros artículos sobre este tema que fueron publicados aquí anteriormente y también el artículo «recién sacado del horno» en el blog Locos por la biología.

Este post participa en la V Edición del Carnaval de Biología, Primera Edición del Biocarnaval de Verano, que organiza @Tiwnacu en su blog Marimaru’s blog y también en el VI Carnaval de Química organizado en el blog “Divagaciones de una investigadora en apuros”.
Logo del Carnaval de Biología

VI Carnaval de Química

Fuente: BBSRC
Referencia: A Polycomb-based switch underlying quantitative epigenetic memory. Andrew Angel, Jie Song, Caroline Dean, Martin Howard. Nature (2011) vol. advance online publication http://dx.doi.org/10.1038/nature10241

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El hambre y su poder genético

Inanición en Camboya
El mes pasado se pudo conocer los resultados de un estudio realizado en tierras camboyanas donde se muestran datos esclarecedores de cómo los periodos de inanición provocados por las situaciones bélicas pueden desencadenar que nuestra genética sea peligrosamente modificada.

Actualmente la diabetes está siendo un gran problema en Camboya. En realidad no es algo sorpresivo. Ahora mismo se come mucho más, la gente tiene una vida media mayor y se realiza mucho menos ejercicio físico que en épocas anteriores. Sin embargo ciertos investigadores han estudiado este incremento y piensan que hay algo más detrás de un cambio en los hábitos y de la esperanza de vida.

Kim Keuky atendiendo a varias mujeres camboyanas diabéticas.
Kim Keuky atendiendo a varias mujeres camboyanas diabéticas. Foto: Kounila Keo.

Desde 1975 a 1979 Camboya fue gobernada por los Jemeres Rojos, régimen totalitario que acabó con la vida de entre 700000 y 2000000 de personas debido a los asesinatos y los muertos ocasionados por el hambre. El endocrinólogo Lim Keuky piensa que esos periodos de inanición han tenido gran culpa de los diagnósticos de diabetes que está observando en pacientes rondando los 30 años, edad muy temprana para desarrollar una diabetes de tipo 2 y más aún en el lugar donde le ha llamado la atención: una aldea rural donde viven muchos descendientes de las personas que sobrevivieron a las salvajadas de los Jemeres Rojos. Incluso, cuando viaja a otros países desarrollados y cuenta sus observaciones no le creen: «Cuando voy al extranjero a los países desarrollados, la gente dice que estoy mintiendo. No estoy mintiendo «, declara el endocrinólogo.

Pero es que esto no es un caso aislado de un país de oriente. Otro ejemplo lo tenemos más cerca, en occidente. Los investigadores en los Países Bajos, han notado un fenómeno similar. Ellos han estado estudiando a los supervivientes del «invierno del hambre», un oscuro episodio durante la ocupación nazi de la Segunda Guerra Mundial.
En el invierno de 1944 a 1945, los nazis habían bloqueado todos los alimentos que llegaran a la zona occidental de los Países Bajos. La Doctora Rebecca Painter del Centro Médico Académico de Amsterdam dice que «la gente estaba recibiendo menos de 1.000 calorías al día».
Painter y sus colegas decidieron hacer un seguimiento de una hipótesis de un médico inglés, David Barker, que tenía la teoría de que las condiciones en el útero pueden tener efectos permanentes en el desarrollo fetal.
Los investigadores holandeses examinaron muestras de sangre de las personas nacidas en la región afectada por el invierno del hambre. Encontraron que los nacidos durante la hambruna fueron significativamente más propensos a desarrollar diabetes o pre-diabetes a los 50 años en comparación con los nacidos sólo un año antes o después.
La hipótesis de Barker se denominó como el «fenotipo ahorrativo». Los fetos en desarrollo en las madres que están recibiendo apenas lo suficiente para comer tienen que adaptarse. «Se adaptan de una manera que los pone en un mayor riesgo de desarrollar diabetes en la edad adulta «, explicaba David Baker . Con una toma insuficiente de nutrientes que viajan a través de la placenta, el páncreas del feto (que produce la insulina que previene la diabetes) no se desarrolla correctamente, dice la Doctora Painter.
Painter cree que el proceso está en el trabajo en Camboya. «Hay una buena probabilidad de que la inanición que Camboya vio a finales de 1970 puede contribuir a su actual aumento de la diabetes», dice la Doctora.

Lim Keuky sospecha que el aumento de la diabetes se ha visto agravada por el hecho de que la disponibilidad de alimentos en Camboya es mucho mejor hoy que en años anteriores. Afirma que «Ahora tenemos mucho que comer y el páncreas no puede soportar la comida todos los días». Además, dice que Camboya debe prepararse para un mayor número de casos de diabetes en los próximos años. Muchos camboyanos ignoran los primeros síntomas de la diabetes, tales como la sed o hambre excesiva, fatiga y adormecimiento en las manos o los pies. A la larga, la falta de tratamiento conduce a daños en los órganos que pueden ocasionar derrames cerebrales, insuficiencias cardíacas o insuficiencias renales, que pueden ser fatales.

Los expertos comentan ante tales evidencias que otros países en desarrollo, que han experimentado períodos de hambre, deben estar en la búsqueda de picos similares en diabetes. Investigadores en China informaron recientemente que los niños nacidos allí durante el período de tiempo de hambruna entre los años 1959 y 1961 eran más propensos a desarrollar diabetes en el futuro que las personas nacidas antes o después. También se han recibido informes similares de África meridional.

Pero esto llega a nivel genético. Los estudios en animales plantean una posibilidad aún más preocupante: «Hay un efecto multigeneracional», dice la Doctora Painter . En otras palabras, los cambios en el funcionamiento de nuestros genes, que son causados por la hambruna, pueden transmitirse a las generaciones futuras. ¿Recordáis la epigenética? Recientemente se ha demostrado que algunos cambios epigenéticos son heredables. Eso significa que los camboyanos nacidos mucho después de aquel régimen de los Jemeres Rojos también pueden sufrir efectos físicos de aquellos años de brutalidad.

Esta entrada participa en el XXVIII Carnaval de Biología, organizado por David Ballesteros @BioBallesteros, cuyo blog anfitrión es Vida y Estrellas (Divulgación Científica).
XXVIII-biocarnaval

Referencias: The Khmer Rouge and Diabetes in Cambodia.

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Problemas epigenéticos en la fertilización in vitro

Menudo revuelo se está formando en torno al tema de la reproducción asistida. Desde hace unos años, el poder tener descendencia gracias a la fertilización in vitro había sido uno de los grandes avances científicos para nuestra especie. Pero parece ser que lo de jugar con la naturaleza no está muy bien visto por esta última. Se ha analizado el material hereditario de los hijos obtenidos mediante técnicas de fertilización in vitro y se ha observado una mayor probabilidad de que sean obesos o de desarrollar la diabetes.
La verdad es que el estudio ha tenido un muestreo algo bajo, pero se han encontrado grandes diferencias en la metilación del ADN. Esta metilación entra dentro de los carácteres denominados epigenéticos, esto significa que no dependen de la secuencia del genoma y esta información epigenética modula la expresión de los genes sin alterar la secuencia de ellos. Son como una etiqueta que indica que se deben expresar o no. Esto es la clave de la adquisición de esas anomalías como la obesidad o la diabetes. Los niños obtenidos mediante fertilización in vitro tienen una menor metilación y puede ser la causa de su desajuste a la hora de expresar ciertos genes como los descritos anteriormente.
De todas formas, esto abre una discusión sobre si esa «herencia epigenética» proviene de la técnica de fertilización o si los padres ya tenían una predisposición a generar ese individuo y que tuvieran también ciertas anomalías ligadas a esta metilación que incidiera en la probabilidad de tener descendencia. Como si fuera otro medio de selección. Curiosos los caminos de la naturaleza, ¿verdad?

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El primer mapa del epigenoma humano

Recientemente el grupo del Profesor Joshep Ecker del Instituto Salk de Estados Unidos ha publicado el primer mapa del epigenoma humano. Para recordar un poco, la epigenética, término acuñado por Conrad Waddington en 1937, se puede definir como el estudio de los cambios hereditarios o, al menos, potencialmente heredables experimentados por el material genético y no debidos a alteraciones en la secuencia del DNA. El factor epigenético más estudiado en eucariotas es la metilación del DNA y hace ya más de 30 años que se propuso su posible relación con el control de la función génica. Por otro lado, como el DNA eucariótico no se encuentra desnudo en las células, sino en forma de cromatina —un complejo con proteínas, entre las que sobresalen las histonas—, la expresión de la información contenida en los genes depende en gran medida de la organización de la cromatina y de las modificaciones que sufren las histonas, modificaciones que constituyen otros factores epigenéticos.
De esta forma se amplía el conocimiento a los caracteres epigenéticos que son claves en el desarrollo de terapias que tienen como blanco estos cambios no hereditarios y que son causantes de ciertas enfermedades comunes como la sordera o hasta varios tipos de cáncer.
Enlace del artículo en Nature

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